Das Gebiet der Johannstadt teilt sich in die Gebiete Johannstadt Nord und Süd und entspricht zum großen Teil der Flur des 1310 erwähnten Dorfes Ranvoltitz. Ziegelschlag und Rampischer Schlag galten als Übergang zwischen städtischem Territorium und ländlichem Gebiet. Sie existierten bis zur Mitte des 19. Jahrhunderts.

1858 nahm die Stadt eine Grundstücksparzellierung vor. 1876 wurde die Johannstadt als reiner Wohnbezirk ausgewiesen. Der Bau der Albertbrücke 1875/88 steigerte noch die Bautätigkeit repräsentativer Wohnbauten um den Sachsenplatz, an der Sachsenallee und am Terrassenufer.

Inmitten der Straßenzüge wurden mehrere große Plätze mit hervorgehobenen Eckbauten gestaltet. Es entstanden der Holbeinplatz, der Dürerplatz (beide 1945 zerstört) und der Fürstenplatz (Fetscherplatz) mit dem Artushof. Erhalten blieb der Bönischplatz mit Gründerzeit- und Jugendstilfassaden. Die Mietshäuser wurden teils von wohlhabenden Schichten, teils von Arbeitern bewohnt. Die Hintergebäude beherbergten vielfach Kleingewerbe. 1894 wurde die Trinitatiskirche (im Stil italienischer Renaissance) neben dem gleichnamigen Friedhof geweiht.

Medizinische Einrichtungen entstanden, 1878 das Carolahaus als ehemaliges öffentliches Krankenhaus. Es umfasste mehrere Kliniken und ausgedehnte Gartenanlagen und fiel dem Bombenangriff 1945 zum Opfer. Später wurde auf diesem Areal ein Betonplattenwerk angelegt. Seit 1990 ist dort eine Industriebrache. 1895/96 wurde das Krankenhaus des St.-Joseph-Stifts erbaut. Nach der fast vollständigen Zerstörung 1945 konnte es wieder aufgebaut werden.

1894 entstand das Bürgerhospital in der Johannstadt Süd (nach 1945 Altersheim Clara Zetkin), 1903 die Staatliche Frauenklinik und 1898/1901 das Krankenhaus Johannstadt (jetzt Medizinische Fakultät der Technischen Universität).

Mehrere öffentliche Gebäude wurden errichtet, 1901/08 die Staatliche Akademie für Kunstgewerbe, das Kupferstich-Kabinett und die Zentrale Kunstbibliothek. Eine Gewerbeschule entstand (später Städtische Ingenieurschule, Ingenieur- hochschule, 1987 zur TU). Erlwein (Architekt und Stadtbaurat) erbaute 1907 in der Fiedlerstraße das König-Georg-Gymnasium (heute ein Teil der Medizinische Fakultät), 1928 das Postamt und bis 1935 die Berufsschule Gerokstraße.

Bei den Luftangriffen wurde die Johannstadt zu 90 Prozent zerstört. Das Vogelwiesengelände am Elbufer wurde als Trümmerabladeplatz benutzt, am Dürerplatz eine Anlage zur Trümmerverwertung geschaffen. Nach der großflächigen Enttrümmerung entstanden 1957/60 Wohnblöcke mit Vier- und Fünfgeschossern, 1969/71 die Bauten des Wohngebietes Johannstadt-Süd, später die Hochhäuser an der Elbe und die zehngeschossigen Bauten am Straßburger Platz. Im Baugeschehen inbegriffen waren sechs neue Schulen und auch Hochschuleinrichtungen.